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肝内胆管癌外科治疗进展

来源:中国实用外科杂志 2024-07-26

【引用本文】张    捷,刘颖斌. 肝内胆管癌外科治疗进展[J]. 中国实用外科杂志,2023,43(9):1070-1076.8Db帝国网站管理系统

肝内胆管癌外科治疗进展
 
张    捷,刘颖斌
 
中国实用外科杂志,2023,43(9):1070-1076

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 摘要 

肝内胆管癌(ICC)是位于左右肝管汇合部以上的胆管上皮细胞恶性肿瘤。其在肝脏原发恶性肿瘤中发病率仅次于肝细胞癌,近年来在全球发病率都呈上升趋势。外科手术仍是目前可以使病人获得较长生存期最主要的治疗方式,但针对手术治疗中的术前黄疸的处理、肝切除范围和切缘宽度、淋巴结清扫与否等尚无统一标准。随着医学发展,肝移植、消融治疗、放化疗以及靶向免疫治疗等治疗方式为病人带来了更多生存机会。8Db帝国网站管理系统

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基金项目:国家自然科学基金重点项目(No.32130036)8Db帝国网站管理系统

作者单位:上海交通大学医学院附属仁济医院南院普外科、胆胰外科,上海2011128Db帝国网站管理系统

通信作者:刘颖斌,E-mail:laoniulyb@163.com8Db帝国网站管理系统

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肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是一种原发性肝脏恶性肿瘤,占原发性肝癌的10%~15%[1]。其发病原因目前尚不完全明确,可能与原发性硬化性胆管炎、肝血吸虫感染、肝内胆管结石、肝炎病毒感染[乙型肝炎病毒(HBV)/丙型肝炎病毒(HCV)]、胆道畸形、非胆汁性肝硬化等密切相关[2]。即便在倡导全身综合治疗理念的今日,层出不穷的靶向或免疫治疗药物仍未给ICC带来突破性的生存获益,根治性手术切除(R0切除)仍是唯一可能的治愈方式。由于ICC发病隐匿,大多数病人在发现肿瘤时已经失去了R0切除的机会,即使实施了R0切除,术后复发预防等依然是个挑战。总体而言,ICC是一种高度侵袭性肿瘤,手术切除后5年生存率仅为20%~35%[3]。本文主要针对ICC外科治疗进展及争议进行综述,以便为后续个体化治疗提供依据与策略。
 
1    临床分期
准确的分期系统不仅可以提供预后信息,也为制定综合治疗决策提供了依据。目前已有多个关于ICC临床病理分期系统,包括日本肝癌研究协会(LCSGJ)分期系统、美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM分期系统和我国的东方肝胆外科医院(EHBH)分期系统等。不过大多采用第8版AJCC TNM分期系统,针对肿瘤大小、血管侵犯及肝外转移等综合评估,但是针对T分期仍有诸多争议[4-5]。Cheng等[6]对AJCC第8版提出了改良分期:T1期,单发肿瘤直径≤5 cm无血管侵犯;T2期,单发肿瘤直径>5 cm无血管侵犯或单发肿瘤有血管侵犯;T3期,多发肿瘤,有或无血管侵犯;T4期,肿瘤直接侵犯局部肝外结构。Yamamoto等[7]认为以肿瘤直径2 cm为界可以更好地体现不同大小肿瘤的预后,并提出了新的分期系统:T1期,肿瘤直径≤2 cm且无其他因素;T2期,肿瘤直径>2 cm且无其他因素;T3期,伴血管侵犯或穿透脏层腹膜;T4期,多发肿瘤或管周浸润型肿瘤。目前已有的验证结论在不同研究中存在差异,而新的系统依旧需要多中心大样本的外部验证。

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2    手术治疗

2.1    术前诊断评估    对于肿瘤能否切除主要从手术安全性和有效性两个方面考虑。手术的安全性主要考虑术后肝脏代偿功能。肝切除术后剩余肝体积(future liver remnant,FLR)和质量与术后发生肝功能衰竭的风险密切相关。对于没有肝脏基础疾病的病人,若要维持肝切除术后的肝脏的代偿功能,FLR至少要>20%,但对于有肝脏基础疾病或肝功能损害者应保留更多的肝实质。对于预留肝脏体积不足或临界状态的病人,可以通过患侧门静脉栓塞诱导预留侧肝脏的代偿性增生从而获得手术切除的机会[8]。除了FLR,经典的肝功能Child-Pugh分级、HBV-DNA滴度、吲哚菁绿实验和99m锝-甲溴苯宁肝胆显像也是评估肝功能的重要方法。就手术有效性而言,主要考虑能否实现R0有效切除。当肿瘤已经出现远处转移、周围组织及器官的侵犯,门静脉、肝动静脉主干的侵犯以及广泛淋巴结的转移,则无法行R0切除[9]。Spolverato等[10]发现肿瘤数目≥2个或直径≥7 cm的ICC病人亦可耐受手术。针对肝内多发肿瘤或肿瘤体积较大的病人行肝切除术的判断标准依然缺乏证据,尚需要大量临床数据进行评估。8Db帝国网站管理系统

2.2    术前黄疸处理    胆管恶性肿瘤较易引起黄疸,ICC病人虽然黄疸较少见,但中晚期可出现。理论上减黄可以改善病人肝肾功能,实际却因延误时机、并发症等导致利弊相消。一般认为术前减黄时间取决于血清总胆红素(total bilirubin,TBIL)下降的速度,下降速度快提示肝脏储备能力较好。目前减轻黄疸后手术时机尚无统一标准。国外有研究发现当胆道引流术后血清胆红素每周下降30%以上者,其R0切除率和并发症发生率均优于下降速度在30%以下者[11]。一项国内研究报告减轻黄疸后连续2周WDR(TBIL每周递减率)≥30%,即可手术。如果WDR<30%,建议3周后手术。如果WDR为负值,排除梗阻因素后取消手术[12]。最近一项研究认为,对于血清胆红素水平>171.0 μmol/L的ICC病人,建议先对预期残肝进行术前引流,等血清胆红素降至51.3 μmol/L以下时再行R0手术,同时也应综合评估病人全身情况、FLR等指标综合判定手术时机[13]。8Db帝国网站管理系统

2.3    R0切除和肝切缘    不可行切除术病人预后很差,5年生存率仅5%[14],故R0切除是影响ICC预后的重要因素。ICC中国专家共识[15]明确了R0切除定义:完整切除可发现的所有肿瘤结节,切缘经组织病理学检查证实为阴性,直接侵犯的器官或组织合并切除后切缘阴性,无肝外远处转移和大血管、胆管侵犯证据。各中心报道的R0切除率差异较大,从76%~92%不等,可能影响因素包括肿瘤TNM分期、手术方式、手术水平以及肝脏储备功能等[16]。8Db帝国网站管理系统

        除了R0切除,切缘距离同样是影响预后的重要因素之一,Spolverato等[17]表明对无淋巴结转移R0切除病人,>10 mm宽切缘可延长病人总生存期(overall survival,OS)并减少术后复发。中国抗癌协会ICC诊治指南提出,R0切除肿瘤距切缘至少5~10 mm[18]。国际上ICC肝切除术在肝切除范围及切缘宽度定义上均未完全统一,所以具体切除范围要立足具体病例,根据病灶大小、位置以及器官侵犯等情况而定。8Db帝国网站管理系统

2.4    淋巴结清扫    淋巴结转移通常被认为是影响ICC病人预后的独立指标,对于术中是否行常规淋巴结清扫仍存在较多争议。Miyata等[19]发现无论肝门部淋巴结有无转移,清扫组和未清扫组术后生存期和无复发生存期差异无统计学意义,并建议临床实践中严格把控肝门部淋巴结清扫的指征,不建议常规执行清扫。Si等[20]研究结果显示复发再次手术的ICC病人中,在首次淋巴结清扫部位并未发现复发病灶,提示淋巴结清扫可降低局部复发或达到局部根治作用。郭俊武等[21]发现(AJCC)Ⅲb期的ICC病人淋巴结清扫组术后生存率优于未清扫组,建议常规行淋巴结清扫,Ⅰ期与Ⅱ期ICC慎行淋巴结清扫。8Db帝国网站管理系统

        为了确诊ICC和清楚淋巴结是否被侵犯,可以在术中行肿瘤组织和淋巴组织的快速冷冻切片行病理学检查。此外PET-CT检查可弥补CT和MRI诊断ICC分期中区域淋巴结转移和远处转移的不足,术前明确术前淋巴结转移情况,决定术中是否行淋巴结清扫术[22]。8Db帝国网站管理系统

        理想的淋巴结清扫应该包括所有区域的淋巴结。肝十二指肠韧带的淋巴结应尽量予以切除,骨骼化处理也值得推荐[23]。Yamamoto等[7]建议可根据肿瘤位置予以相应的区域性淋巴结清扫,对于起源于右半肝的ICC,建议清扫肝十二指肠韧带、胰腺后方和门腔间隙淋巴结;对于起源于左半肝的ICC,建议清扫肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结。Sahara等[24]对15家中心的病例研究发现,80%病人进行了肝门部淋巴结清扫,而清扫数目在4~8枚的淋巴结转移发生率高达43%。故美国国家综合癌症网络(NCCN)和国际肝脏癌症协会(ILCA)指南[21]推荐常规性行肝门区域性淋巴结清扫且至少清扫6枚以上淋巴结。综上,ICC病人能否从淋巴结清扫中获益以及应该清扫数目涉及淋巴结具体转移部位、肿瘤分期、病人一般情况等因素,仍需要结合更多前瞻性的临床研究结果判定。8Db帝国网站管理系统

2.5    解剖性和非解剖性肝切除术    目前这两种术式对ICC治疗效果还存在争议。Si等[20]研究发现,两种手术方式对于ⅠA期或Ⅲ期的病人有大致相同的预后情况;而ⅠB期和Ⅱ期且不伴有血管侵犯的病人,解剖性肝切除术疗效要优于非解剖性肝切除术。但非解剖性肝切除术的优势在于可最大程度地保留肝实质,减少手术创伤,降低术后并发症发生率。8Db帝国网站管理系统

2.6    大范围肝切除和小范围肝切除术    ICC的手术治疗过程中,为了获得R0切除,可能会倾向于切除更多的肝脏来获取安全的切缘。对于肿瘤体积大,多发灶的ICC病人,经过严格评估后,行大范围肝切除可能较安全。Zhang等[25]认为大范围肝脏切除对预后并无显著影响,反而会增加术后并发症。小范围肝切除最大限度地保留了功能性肝实质,降低了术后肝功能不全的发生率,但形成多个肝脏断面和胆管断面,提高了手术难度,导致胆道重建困难。8Db帝国网站管理系统

2.7    腹腔镜手术    腹腔镜下淋巴结活组织病理学检查,可获得精确的病理学分期,亦能发现早期肝脏和腹腔的微小转移灶,排除影像学上的假阴性,避免无益创伤。对于ICC病人,腹腔镜肝切除术中实施淋巴结清扫安全可行,与开放手术相比,腹腔镜肝切除术具有术中出血量少、术后并发症发生率低、术后住院时间短等优势,并未增加病人围术期死亡率,但在远期疗效上暂未体现优势[26]。因此,对于需要做大范围肝切除、可疑淋巴结转移或血管侵犯、肿瘤多发、CA19-9水平较高等高危因素拟行手术治疗的病人推荐先行腹腔镜探查。8Db帝国网站管理系统

        近年来以荧光显像技术为基础的荧光腹腔镜的出现,推动了精准肝脏外科的发展。通过荧光显像技术可实时观察切缘状况,修正肝预切线,提高了肝切除术的精准性,也可以获得较宽的切缘,在一定程度上可降低术后复发率,并提高生存率[27-28]。荧光显像辅助不仅可获得较好的胆道显影效果[29],亦可指导淋巴结显像和切除[30]。腹腔镜结合荧光显像实时导航技术可以确保足够的手术切缘同时,也能减少手术创伤,减轻粘连,有利于ICC病人复发后的再次手术。8Db帝国网站管理系统

        罗柳平等[31]认为腹腔镜肝切除组术后出现严重并发症较少,但纳入病人仅包括分期在T1~T2期,且大部分肿瘤直径<5 cm,故OS偏高。Guerrini等[32]亦认为腹腔镜手术可短期受益,获得较好的手术效果,但淋巴结清扫数目少于开放手术组。总的来说,腹腔镜手术更多应用于体积较小的肿瘤(直径≤5 cm),淋巴结清扫程度(≥6枚)也低于开放手术。不过Wei等[33]研究结果发现对于较大或多发的ICC,微创腔镜手术也是安全可行的,可为病人提供了R0切除的机会。8Db帝国网站管理系统

2.8    机器人手术    与传统开放手术相比,机器人手术系统具有自由度较高的手术器械和3D高分辨率清晰视野,以及消除生理抖动等优点。国内外研究[34-35]都有发现机器人手术较传统开放手术安全且术后恢复快。但目前机器人手术仅在少数经验丰富的中心开展,手术安全性和有效性尚缺乏进一步评估,未来需积累更多的临床病例来做对比研究和远期生存分析,并优化手术操作,增加手术技术储备。8Db帝国网站管理系统

2.9    肝移植    目前肝移植用于治疗ICC的争议较多,故ICC常规治疗方法不包括肝移植。多数移植中心认为肝移植术后肿瘤复发时间短、生存率低,因此,肝移植被认为是ICC的禁忌[36]。Takahashi等[37]认为肝移植预后取决于ICC的分化程度,中分化或低分化的肝移植术后复发率较高、远期预后较差。Sapisochin等[38]研究结果显示对直径≤2 cm的单发以及早期ICC病人行肝移植可以获得较理想的长期生存。对进展期ICC有报告表明肝移植和新辅助治疗可进一步延长病人OS[39]。中国临床肿瘤学会(CSCO)专家共识提出肝移植是最有潜力的治疗方法,但需严格排除淋巴结转移、血管侵犯、肝外胆管侵犯等[40]。肝移植可以把各种病因导致的硬化肝替换为正常的肝脏,但限于供体短缺开展并不广泛,许多结论仍需要大量研究来证实。8Db帝国网站管理系统

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3    病理学分型治疗方案选择
传统组织病理学分型主要是根据细胞学形态及细胞起源进行分类,根据大体形态将ICC主要分为:肿块型(mass-forming type,MF)、管周浸润型(periductal infiltrating type,PI)和管内生长型(intraductal growth type,IG)和混合型。WHO的消化系统肿瘤分类也采用了上述分型,不过AJCC/国际抗癌联盟(UICC),以及美国病理学会(CAP)并不完全支持上述分型,其在自己的分型体系中纳入了肿块形成型、导管周浸润型和混合型,不认可导管内生长型[41-42]。最近新型组织病理学分型根据组织学特征和细胞起源将ICC分为大胆管型(large duct type,LD)ICC和小胆管型(small duct type,SD)ICC,LD大体上主要表现为PI型、IG型或PI+MF型,SD大体上主要表现为MF型[43]。

        基于ICC细胞起源及分型的异质性,汤朝晖等[44]对不同分型ICC的外科治疗方案如下:MF型ICC治疗参照HCC,淋巴结不做常规清扫,如术前术中怀疑,则行淋巴结清扫;IG型ICC可行解剖性肝切除,要注意胆管切缘阴性和有无胆管癌栓;PI型和MF+PI型ICC的治疗应尽量在解剖性肝切除的基础上扩大肝切除范围,并保证阴性切缘同时行常规淋巴结清扫,术后辅助放化疗改善预后。陆巍等[45]研究结果发现具有干细胞基因表达特点的ICC细胞中存在miR-200c信号通路,激活该通路则会减少上皮间质转化,从而抑制ICC肿瘤细胞的侵袭与转移。提示通过细胞起源的病理学分型有助于寻找ICC肿瘤标记物和临床靶向治疗的研究靶点。8Db帝国网站管理系统

        有研究结果显示MF型ICC预后相对PI较好[46]。不过当不存在肝门侵犯时,PI型ICC 5年生存率高于MF型[47]。IG型ICC淋巴结侵犯的发生率比其他类型的都低[48]。混合型ICC即便经过R0切除后,其预后也较他类型更差[49]。对于两种新类型的ICC预后,大多数研究认为SD预后要好于LD[50]。但Sigel等[51]的研究结果发现亚型间预后差异无统计学意义。Hayashi等[52]通过long-rank检验显示LD预后生存率明显低于SD,而通过多变量COX回归分析显示LD与SD组织学预后差异无统计学意义。8Db帝国网站管理系统

        ICC具有众多亚型,致病机制、生物学特性及预后均有明显差异。但对于ICC亚型分类目前尚无达成共识,因此,应从不同角度探索ICC分型,为ICC病人制定个体化外科治疗方案。8Db帝国网站管理系统

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4    ICC术后复发防治

4.1    新辅助治疗    对不能手术切除或进展期ICC病人行新辅助治疗,部分病人可达到肿瘤降期作用。目前新辅助疗法尚无统一的意见。Primrose等[53]认为辅助化疗并不降低肿瘤的复发率和延长病人的生存时间。但在ICC高危病人中,新辅助治疗显示了可以诱导肿瘤缩小,进行完全阴性切缘手术的优点[54]。肝动脉灌注化疗联合系统性化疗也可能达到降期效果[55]。大量研究表明在中晚期病人中使用新辅助治疗可有明显的生存获益[56-58]。8Db帝国网站管理系统

        放射治疗包括内照射和外照射两种,对不可切除的晚期ICC病人达到降期和转化效果,且多与系统化疗联合应用。有研究发现,针对不可切除的晚期ICC病人,术前选择性内照射治疗可以缩小肿瘤,获得手术机会[59]。通过外照射联合系统化疗,亦可降期进行了R0切除[60]。CSCO专家共识提出新辅助放疗适应证:(1)肝内病灶长径 ≤6 cm。(2)肝内病灶及淋巴结转移在手术切除范围内。(3)无肝内及肝外播散[61]。不过对于辅助放化疗方案的建立,依旧需要开展前瞻性研究。8Db帝国网站管理系统

        局部治疗包括经肝动脉化疗栓(transarterial chemoembolization,TACE)、载药微球TACE、钇90放射性栓塞、肝脏射频消融(radiofrequency ablation,RFA)、肝动脉灌注(hepatic arterial in fusion,HAI)以及局部放疗等。目前国内外专家共识[15,62]均推荐对局限于肝脏内不可切除ICC病人行局部治疗。有研究结果表明对预后不良的ICC病人肝切除后辅以TACE可能获益[63]。与传统TACE相比,载药微球TACE可能会提高肿瘤内的药物浓度,且具有较少的全身副反应。ICC中国专家共识强调RFA在ICC治疗中的价值,并建议对于肿瘤直径<5 cm、肿瘤数<3个、不适合肝切除的病人,优先使用RFA[15]。一项Meta分析显示在不可切除的ICC病人中,HAI疗效较钇90放射性栓塞和TACE好[64]。局部疗效对比研究相对较少,是ICC未来临床研究的重要方向。8Db帝国网站管理系统

4.2    免疫靶向治疗    免疫及靶向治疗药物的出现,为局部进展期以及晚期ICC病人降期及转化治疗带来希望。在ICC中存在例如ERbB,IDH1,FGFR家族和BAP1等基因的突变。这些基因异常可能有助于提前了解手术预后,并确定新的潜在治疗靶点。在一项第三阶段试验显示IDH-1抑制剂艾伏尼布可改善无进展期生存率,有更长的平均总生存期[65]。FGFR2抑制剂培米替尼被美国食品药品监督管理局批准成为治疗ICC的首个靶向药物[66],Forkhead 蛋白质亚家族中,高表达的 FOXA3和低表达的FOXA1与ICC肿瘤的恶性行为及不良预后相关,可能为该病的治疗提供新的靶点[67]。免疫治疗在ICC中疗效甚微,临床反应也仅限于小部分不稳定的微小卫星灶病人,约5%的ICC存在DNA错配修复(mis-match repair,MMR)基因的缺失,这部分病人对免疫检查点抑制剂较为敏感,总体反应率为37%~57%。有研究结果发现,ICC肺转移病人通过免疫检查点抑制剂治疗获得良好效果[68],这些研究成果提示免疫检查点抑制剂在ICC治疗中可能会发挥更大的作用。总之还需要进一步的研究来评价靶向治疗联合化疗、免疫疗法改善预后的效果。8Db帝国网站管理系统

4.3    抗病毒治疗    乙型肝炎、丙型肝炎是ICC发生的主要危险因素。Spolverato等[10]研究结果发现HBV感染的ICC病人抗病毒治疗(AVT)也非常重要,对于高病毒载量的病人在外科治疗同时应给予AVT可改善病人预后。此外,AVT对于预防ICC合并爆发性肝炎、化疗药物引起的肝损伤和肝功能衰竭等也具有重要作用。有研究结果表明,约9.5% HBV感染的ICC病人肝切除术后发生病毒再激活,且与高复发及低生存率相关[69]。对病人术前行核苷类药物抗病毒治疗,可降低病毒再激活的发生率,而术前和术后抗病毒治疗均能有效延长病人OS。8Db帝国网站管理系统

4.4    辅助治疗    大量研究显示,术后辅助化疗后病人的生存时间高于单纯手术切除[58,70]。Primrose等[53]研究结果发现在辅助治疗中卡培他滨组OS有所改善,基于该研究结果,2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)推荐胆管癌病人术后接受卡培他滨作为辅助性治疗。而Edeline等[71]的研究结果发现化疗组和对照组之间无病生存期和OS无明显改善。目前实验结果主要基于少量Ⅲ期临床试验数据。CSCO 专家共识不推荐对R0切除和淋巴结阴性病人行术后辅助放疗,仅对R1/2或淋巴结阳性病人推荐术后辅助放疗。也有研究发现肝切除后辅助以TACE能够延长TNM Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期iCCA的生存[72];但对于TNM Ⅰ期的病人反而促进肿瘤复发。最近一项分析表明ICC病人手术后辅助放疗相比于手术治疗并不会延长病人生存时间[73]。因此,积累ICC辅助治疗的大样本临床试验结果,对获得更为有效的、针对性的治疗效果非常重要。8Db帝国网站管理系统

4.5    降期后切除治疗    TACE、门静脉栓塞、联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术、靶向治疗和免疫治疗等手段可使不可切除晚期肝癌成功转化,获得手术治疗机会,并达到R0切除[74]。降期后切除能否为ICC病人带来生存获益尚需要随机对照临床试验或队列研究探索。8Db帝国网站管理系统

4.6    术后复发治疗    一般来说术后复发的治疗手段包括再切除、辅助放化疗、射频消融治疗及经肝动脉灌注化疗等。术后复发是影响ICC病人预后的危险因素。ICC最常见复发部位通常为肝脏且术后复发部位与复发时间高度相关[74]。肝内复发后仅约10%的病人有再次手术机会[75],行手术再切除的ICC病人通常可获得较好的生存预后。Si等[20]指出多复发灶、1年内复发、复发病灶直径>3 cm和肝硬化是影响再次手术预后的独立危险因素,故建议应优先选择可能的手术切除治疗,同时予以辅助治疗。ICC中国专家共识[15]建议在充分术前评估基础上,复发病人首选肝切除术,对失去再手术机会的病人施以系统性化疗、区域性治疗、免疫治疗及靶向治疗为主的多学科综合治疗。8Db帝国网站管理系统

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5    结语
随着医疗水平的进展,ICC的治疗方法越来越多,如何在众多治疗方法中做出最优化的选择,使病人获得最大收益是临床难点,极差的预后与治疗争议也提示对ICC的治疗理念与模式需要改进。除了需要大量临床与基础研究来进一步探讨这些手术争议,同时也需要对ICC病人进行分层或分子分型,联合运用各种治疗方法,对病人进行更有效的个体化综合化治疗。

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